【案例揭秘】使用双机制增溶剂的舌下和鼻内给药盐酸达泊西汀新型速溶透黏膜基质(ISTM):体外/体内评估_西地那非原料怎么吃

  • A+
所属分类:医学快讯
摘要

编者语:今天给大家分享一个舌下和鼻内给药的品种体内体外评估的案例。希望本文能拓展我们的思路,通过对本文的学习可以对此类药品的开发有个初步的了解与认识。原文出处见下面截图 使用双机制增溶剂的舌下和鼻内给药盐酸达泊西汀新型速溶透黏膜基质(ISTM)

【转】浅谈男士助勃延时用药心得

注意:这不是广告贴!我不是卖药的!求求你们不要私信问我哪里可以买药!         特别声明:我不是卖药的!这不是广告!男人的性能力弱 不足 走下坡路——是广大男人忌讳和打死也不愿意承认的事实,但实际情况是生活中吃药的男人很多很多,助勃延时药物每年

编者语:今天给大家分享一个舌下和鼻内给药的品种体内体外评估的案例。希望本文能拓展我们的思路,通过对本文的学习可以对此类药品的开发有个初步的了解与认识。原文出处见下面截图

使用双机制增溶剂的舌下和鼻内给药盐酸达泊西汀新型速溶透黏膜基质(ISTM):体外/体内评估

作者:Shahinaze A. Fouada, Rehab N. Shammab, Emad B. Basaliousb,, Mohamed A. El-Nabarawib, Saadia A.Tayelb

 

a阿拉伯加拿大大学药剂和工业药学部门药学系,埃及开罗

b阿拉伯加拿大大学药剂和工业药学部门药学系,埃及开罗卡斯尔埃尔尼街,11562

*通信作者 Emad B. Basalious, Ph.D.

Emad.basalious@pharma.cu.edu.eg

dremadbasalious@gmail

Tel.+20 1200010002.

+201202000454

 

图形摘要

摘要

达泊西汀(D)由于广泛的首过代谢导致口服生物利用度差(42%)。弱碱性药物在中性pH体液中溶解度较差,经粘膜(舌下和鼻内)药物传输给药对改善D的生物利用度不起作用。在本研究中,通过冻干技术制备含有双重机制增溶剂(Pluronic F-127 /柠檬酸混合物)的D速溶透膜基质(ISTM),可增强基质崩解,溶出和粘膜渗透。评估基质的体外崩解、润湿时间、体外溶出、离体粘膜渗透性,扫描电子显微镜和体内研究。溶出度研究证实,与传统的冻干基质相比,ISTMs能够提高早期时间点溶出的能力,并保证药物在pH 6.8溶出完全。pH6.81分钟和3分钟后,相对于原来的药物粉末,优化的ISTM增加D的溶出约77.5488.40倍。含有最高F127浓度(2%)和最低明胶和甘露醇浓度(1%)的ISTM显示出最短的体外崩解时间(<10s)、在中性pH体液中最快的溶出(99 3分钟)以及最高的粘膜渗透增加率。与口服上市片剂相比,兔子舌下和鼻腔给药ISTMs后,D的相对生物利用度分别约为124.58%和611.15%。鼻液中药物溶出的显著增加、快速的渗透速率以及生物利用度改善,表明ISTM有希望成为鼻内给药的选择,特别是口服存在首过效应,和在鼻液中的溶解度有限的药物。

 

关键词弱碱性药物;达泊西汀; 早泄; 速溶的粘膜基质;鼻内; 双机制增溶剂。

 

1. 介绍

早泄(PE)是常见男性性障碍之一,估计在4-39%男性有此问题(MoheeEardley2011)。口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)通常超说明书给药用于治疗PE。达泊西汀(D),即盐酸达泊西汀,是经常用于治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(Bowen,2009)。 它是第一个也是唯一一个获得批准用于治疗18至64岁男性PE的产品(McCarty和Dinsmore,2012)。其作用机制是基于延遲射精,是SSRI类在治疗抑郁症中的公认的副作用(Hellstrom2009; Waldinger等,2005)。然而,D口服却受到不少限制; D的消除半衰期非常短,为1.31小时(McMahon2012)。此外,它在从胃肠道迅速吸收后被肝脏大量代谢(Andersson et al2006),导致其生物利用度差(42%)。

作为一种生物利用度低同时会被肝脏大量的首过代谢的药物(Anderssonet al2006),通过经粘膜系统舌下或鼻腔给药的D可能有希望。D的粘膜给药可以提供快速起效、高的生物利用度和非侵入性给药用于治疗PE。作为弱碱性药物,由于其在体液的中性pH下的溶解度差,阻碍其溶解及随后舌下或鼻粘膜吸收,D的经粘膜给药方式具有很大的挑战。据报道,D在水性介质中的溶解度呈pH依赖性,在pH3.9中溶解,在pH 2.1中微溶,在中性pH中不溶于(http//menarini.au/wp-content /uploads/2014/06/pi_priligy.pdf)。
 舌下和鼻内经粘膜递送是具有广泛的首过代谢的口服药物的替代方案。舌下和鼻粘膜的高血液供应和通透性增强了药物全身传输。与口服途径相比,舌下途径通常起效更快,药物直接吸收到全身循环中,避免了肝脏和肠道中的首过效应。此外,与具有高脉管系统的肠或颊粘膜相比,舌下粘膜非常薄,从而药物可迅速发挥作用,获得极好的药物吸收(Schaff等,2005)。近年来,鼻内给药也作为一种方便可靠的全身药物治疗方法得到了极大关注(Huh等,2010; Piao等,2010)。鼻内给药能快速吸收和避免肝脏或胃肠道代谢,提供快速起效的治疗作用和更高的生物利用度(Costantino等人,2007)。已证明用于鼻内给药几种药物能够提高生物利用度,如普萘洛尔(Hussain等,1980),盐酸甲氧氯普胺(Zaki等,2007)和咪达唑仑(Knoester等,2002)。

据我们所知,目前为止,没有试验报道舌下或鼻粘膜途径能克服D在体液中性pH下的有限溶解度,增加吸收。为了达到这样的标准,制造方法和使用的辅料应确保基质快速崩解并提高药物溶出。此外,基质中应加入表面活性剂增溶剂以增加溶解性,增强和保持溶出,并改善该弱碱性药物的经粘膜渗透。

冻干基质的多孔性质导致快速的液体侵入,即时润湿,掺入基质中的药物快速崩解和溶出(Ahmed等,2013; Moosa等,2014; Sareen等,2012; Shoukri et al。,2009)。发现Pluronic®F-127F127)具有独特的释放特征,使其成为价值的药物载体,用于许多不同给药途径的药物(Escobar-Chavez等,2006)。高溶解能力和无毒的质量,使其适合于药物递送(Pisal等,2004)。是一种非离子嵌段共聚物表面活性剂,广泛地用作乳化剂、增溶剂和润湿剂(El-Setouhy等人,2015b)。据报道F127是毒性最小的共聚物之一(Escobar-Chavez等,2006)。 F127也因其粘膜穿透能力而着称(Chen et al2013)。先前将其用于冻干的快速崩解片,由于其可形成热可逆性凝胶,导致基质粘度增加,从而增加了胃内吸收并提高了药物生物利用度(Chandrasekhar et al., 2009)。

在本研究中,通过冷冻干燥技术制备含有增溶剂混合物(F127 /柠檬酸)的D速溶透粘膜基质(ISTM),并通过舌下或鼻粘膜给药,尝试达到快速起效并提高药物生物利用度的效果。采用因子设计来评估不同处方变量对ISTM性质的影响。还完成了基于差示扫描量热法和粉末X射线衍射的固态表征,以检查所选优化的ISTM处方中D的物理状态。此外,相比于口服上市产品(Priligy®30 mg片剂),研究了使用开发好的ISTM进行舌下和鼻内给药后兔子体内D的药代动力学。

2. 材料和方法

2.1 材料

DMarcyrl制药提供,El-Obour,埃及。甘露醇(Pearlitol®200 SD)和Kleptose®DCβ-环糊精)由法国罗盖特药业捐赠。明胶,甘氨酸,聚乙二醇6000PEG6000)和柠檬酸由AdwicEl-Nasr Pharmaceutical ChemicalsCo.Egypt提供。 Pluronic®F68F127(分别为F68F127)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)购自BASF CorporationChemical DivisionParlsppany N.J.USA。蜜桃香精是从Sigma-Aldrich CorporationSt LouisMO)购买的。有其他化学品均为试剂级,并按原样使用。

2.2 筛选亲水性辅料,提高D在中性pH下溶出

将各种亲水性赋形剂(100mg)如F127F68β-环糊精、PEG6000PVP K90、柠檬酸或混合物F127 /柠檬酸在玻璃研钵中与300mg D混合5分钟。使用USP装置II型桨法,37±0.5℃和50rpm(药物溶出测试装置,德国)测定来自制备的混合物中D与普通药物相比的溶出曲线。将相当于30mg D的物理混合物(PM)置于含有900mL磷酸盐缓冲液(pH6.8)的溶出杯中作为溶出介质。以规定的时间间隔(1,3,5,710分钟)取出4mL样品,并用等体积的新鲜溶出介质补充以维持恒定的总体积。将样品通过0.45微米Millipore过滤器过滤,并在适当稀释后在292nm处用分光光度法测定药物含量。使用校准方程计算从PM和空白粉中溶出的药物的累积量。溶出试验平行进行三份(n = 3)。

2.3 DISTM准备

除了选择的增溶剂混合物(F127 /柠檬酸)之外,使用明胶作为基质成型剂、糖醇(甘露糖醇)、松散保护剂(甘氨酸)制备ISTM。先在约40℃下将明胶溶解在蒸馏水中以获得所需浓度。冷却至室温后,将甘露糖醇,甘氨酸和蜜桃香料以预定浓度溶解于明胶溶液中。 F127在磁力搅拌器上溶于冷水(约5)(Escobar-Chavez等,2006)。将柠檬酸和精确称量的D加入到F127溶液中。然后将明胶溶液加入到磁力搅拌器上的F127溶液中,得到30mg / mL的溶液。然后将1毫升溶液倒入直径为13毫米,深度为3mm的聚氯乙烯(PVC)泡罩包装孔中。将泡罩包装在-22℃下冷冻24小时,然后置于冻干机(Novalphe-NL500冷冻干燥机)中,冷凝器温度为-45℃,压力为7×10-2mbar24小时。将制备的ISTM氯化钙干燥器中密闭、室温保存,直到进一步使用。

2.4 处方优化

采用22.31全因子设计,使用Design-Expert®7软件评估配方变量的个体和组合效应。在这个设计中,评估了三个因素,两因素两水平,和第三因素第三水平。研究的独立变量是明胶浓度(X1),甘露醇浓度(X2)和F127浓度(X3)(表1)。选择的因变量是2分钟(Y1),3分钟(Y2),体外崩解时间(Y3)和体外润湿时间(Y4)后溶出的药物的百分比。表2描述了制备的含DISTM的组成。

2.5 评估制备的ISTM

2.5.1 物理性状

通过对脆碎度,硬度,重量差异和含量均匀度测试来评估ISTM。所有的测试一式三份,并按照药典标准(欧洲药典,2002)。

2.5.2 体外崩解时间

将一片制备的ISTM置于含有10mL蒸馏水的培养皿(直径10cm)中,测定崩解时间。该崩解时间定义为基质完全分解所需的时间,直到溶液中不存在固体残留物。每种配方,测试三次。所有结果以平均值±SD表示。

2.5.3 体外润湿时间

润湿时间测试可以测量制备的ISTM的毛细管孔隙度和孔隙度(Basalious等,2014)。将三张滤纸放置在直径为10cm的培养皿中,其中含有用孔雀石绿(一种水溶性染料)染色的10mL蒸馏水。一个ISTM被小心放置在培养皿的中心。记录染料到达基质上表面所需的时间作为润湿时间。使用着色染料溶液以增强目测终点的判断(StoltenbergBreitkreutz2011)。测试结果以三次测定的平均值±SD表示(SchiermeierSchmidt2002)。

2.5.4 体外溶出研究

使用USP装置II型桨法在37±0.550rpmPharma Test Dissolution Tester,德国)下测定制备的DISTM的溶出曲线,方法同前面2.2节,并与普通药物做比较。溶出试验平行测三份(n = 3)。

2.5.5 差示扫描量热法(DSC)研究

将样品(约10mg)密封在铝锅中,并使用ShimadzuDSC-60KyotoJapan)进行分析。将样品在氮气中以10/ min的恒定加热速率在20-250的范围内加热。测定ISTM和相应PM的药物粉末热分析。

2.5.6 粉末的X衍射图

使用具有镍过滤器的Cu kα辐射,45kV的电压和40mA的电流在闪烁X射线衍射仪(USA)中进行XRD实验。测定ISTM和相应PM的药物粉末衍射图。

2.5.7 扫描电子显微镜(SEM)分析

使用JeolJSM-6400扫描电子显微镜(TokyoJapan)检查ISTM的表面形态和横截面。通过使用解剖刀切割片剂的薄片来制备截面样品。

2.5.8 体外透膜粘膜渗透研究。

使用新鲜分离的鸡袋膜作为鼻和舌下膜的模型生物膜,进行透粘膜渗透研究(El-Samaligy等,2004)。将ISTM和普通药物(相当于30mg D)用1mL磷酸盐缓冲液(pH = 6.8)重构,并置于一侧用鸡蛋膜紧密覆盖的塑料圆柱形管(直径1.2cm,长4厘米)。装载的管从另一侧连接到USP溶出测试仪的桨叶。该组件表示供体隔室。轴以50rpm的速度在300ml水中旋转。选择水作为渗透介质以模拟渗透所需的体内浸入条件。将来自ISTMD的渗透特征与来自普通药物的渗透特征进行比较。研究进行了六个小时,每半小时取出4ml样品,并用新鲜介质补充以维持原有体积。过滤样品并在292nm下分光光度法测定药物含量。将粘膜单位表面积渗透的平均累积量以时间为轴作图。计算曲线的线性部分的斜率以表示稳态通量(Jss)(Ibrahim等,2015)。

通过使用单因素方差分析和随后的Fisher最小显着性差异检验对流量值的差异进行统计学分析。使用以下等式计算渗透增强比(ER)(Al-Mahallawi等,2014):

ER = Jss  (选择的ISTM)/ Jss (普通片)

2.5.9 体内舌下和鼻输送

从的舌下和鼻递送DISTM,测定兔子体内药代动力学,并与常规口服市售产品(Priligy®30mg,片剂)比较。将12只雄性新西兰白兔子,体重2.5±0.5公斤单独饲养在不锈钢笼中,允许自由获取食物和水。这些动物在整个实验过程中都是清醒的,并且在采血期间被置于兔子限制器中。实验程序和体内研究方案由在埃及开罗大学药学院的伦理研究委员会(REC)按照伦理原则审查和批准(REC编号为PI695))。

2.5.9.1 研究设计和样本收集

该研究是按照平行设计进行的。兔子随机分为3组,每组4只。第一组接受口服上市片剂(Priligy®30 mg)。在服药期间,操作者将每只兔子放置在兔子限制器中,仅暴露动物的头部。兔子的牙龈用木制压舌器提起分开,以方便给药。给予兔子5mL水以便于吞咽和摄取该剂量。操作者在施用每个剂量后施加温和的力以合拢兔子的嘴一分钟。在第二组鼻内给予ISTM(含有30mg D)之前,先用0.5mL磷酸盐缓冲液(pH = 6.8)清洗鼻腔。用滴管每只兔子右鼻孔的鼻内给药。第三组通过舌下途径给予ISTM,将其(含有30mg D)置于兔子的舌下,允许溶解在唾液中。通过训练有素的医生从兔子的后视神经丛得到血液样品(3mL),并从每只兔每只眼睛分别取样。在给药之前和在给药后0.25,0.5,1,2,3,4,6,8,1224小时将样品收集到肝素化管中。通过在室温下以4000rpm离心15分钟将血浆与血液分离,直接转移到微量离心管中,并在-20℃下冷冻储存直到药物分析。

2.5.9.2 UPLC-MS / MS色谱分析方法的开发

将体积为50μL的内标,IS(托塞米2μg/ mL)加入到250μl兔血浆中。将样品涡旋30秒,通过加入0.5mL乙腈进行沉淀,然后旋涡1分钟,然后将样品离心(3000rpm10分钟。取澄清上清液1μL注入UPLC-MS/ MS系统中。通过参照制备的校准曲线计算血浆样品中D浓度。

2.5.9.3 色谱条件

使用采用高敏感,高选择性和精确度高的验证过的UPLC-MS/ MS方法对血浆样品进行分析。在WatersQuattro Premier XE三重四极杆质谱仪接口的Waters Acquity UPLC H-Class-Xevo TQD系统(MAUSA)上进行定量分析,并配备以正电离模式运行的电喷雾离子化。分析物的色谱分离在ACQuityUPLC HSS C1850×2.1mm1.7μm)柱上进行。流动相为乙腈-0.1%甲酸(3565v / v),等度,控制流速0.35 mL / min。柱温保持在35℃,系统的压力为6500psi。对于分析和IS分别维护的气源依赖参数为:锥形气体流量,50 L / h; 去溶剂气流量800L /h; 毛细管电压3.5kV,源温度120; 去溶剂化温度350℃。化合物依赖参数(如锥形电压和碰撞能量)的最佳值分别设置:DH30 V14 eV IS30 V18 eV。多反应监测(MRM)模式中执行的质量转换离子对:D遵循的在M/z306.23216.17IS遵循的在m/z349.14264.10 Mass Lynx软件4.1版用于控制UPLCMS的所有参数。血浆中D的定量下限和上限为12500ng / mL

2.5.9.4 药代动力学和统计分析

使用Kinetica程序(版本5ThermoFischer ScientificNYUSA)进行非房室模型药代动力学分析。从个体血浆浓度-时间曲线获得最大血浆浓度(Cmaxng / mL)和达到CmaxTmaxh)的相应时间。使用线性梯形法则计算血浆浓度-时间曲线下的曲线AUC0-24ng.h /mL),直到最后测量的采样时间。 t1/2h)计算为0.693 /K。将每个经粘膜递送获得的药代动力学数据与口服给药获得的药代动力学数据进行比较,并采用Kinetica®软件进行统计学意义上的单因素方差分析(ANOVA)分析。

2.5.10统计分析

使用SPSS统计程序(版本16SPSSInc.,芝加哥,美国),通过统计学意义上的单因素方差分析(ANOVA)分析从不同测试获得的数据,然后使用最小平方差(LSD)进行事后多重比较。 p<0.05时被认为差异是显着的。

3. 结果和讨论

3.1 亲水性辅料筛选

D的溶解性是pH依赖型,pH增加,溶解度降低。我们实验室测定了D在水和磷酸盐缓冲液pH 6.8中的饱和溶解度,分别为321.19±6.450.26±0.098mg/mL。因此,D在唾液和鼻分泌物的中性pH下具有非常差的溶解度和缓慢溶出速率。制备具有几种亲水辅料的物理混合物(PM)以增强D在中性pH中的溶出。如图1所示,无亲水性赋形剂时,1分钟和10分钟后D溶解百分比分别为1.09±0.082.24±0.15%。当与F127或柠檬酸混合时,观察到D非常快速和完全溶出,1分钟后溶出分别为102.04±0.18%和99.89±1.56%。然而,F127或柠檬酸混合物10min后溶出量分别递减到77.90±0.37%和79.01±0.80%。

亲水性表面活性剂如F127通过开发过饱和溶液来增加药物的溶解度和溶出度。由于成核速率取决于浓度,因此配制高度过饱和的体系会导致药物从溶液中快速成核和沉淀(Basalious等,2011)。柠檬酸通过降低药物颗粒周围微环境的pH来增强药物的溶出,然后pH通过缓冲的溶出介质的稀释效应而逐渐增加。柠檬酸/ F127混合物,利用两种溶解度增强机制,并能够在110分钟时将D的过饱和度保持在98.63±1.2484.24±2.04%。因此,柠檬酸/ F127混合物称为是双重机制增溶剂。其他辅料也增强了溶出并保持了D的过饱和度,但是显著低于通过柠檬酸/ F127混合物所得到的水平。柠檬酸和F127能显著增强并保持药物在中性pH下的溶出,选择该混合物制备冻干的ISTM

3.2 制备的ISTMs的物理性状

所有配方都能成功地干燥并且基质良好可经受住手动处理。所有ISTM显示良好的机械强度,脆性小于1%(在药典限制内)。制备的ISTM具有良好的机械强度,能够在处理时承受物理和机械应力条件。所有制备的基质重量差异都在可接受范围内; 对于不同的配方,基质重量的相对标准偏差不超过0.05%(数据未显示)。在所有配方中冻干基质中D含量的平均百分比范围为96.58±0.40102.6±1.80%,符合要求(数据未显示)。

3.3 制备ISTMs的配方优化

基于它们在中性pH3分钟后> 95%)时能使ISTM具有最大和最快速溶出,最短的润湿和崩解时间(<10s)和可接受的物理性质,根据这些来选择系统成分。选择冻干技术来制备高度多孔的ISTM,因为掺入基质的Pluronic®的结合特性可能导致崩解时间的延长和早期时间点溶出的延遲(El-Setouhy等,2015b)。研究了双机制增溶剂增强和保持D从制备的ISTM中溶出的作用。如图2所示,常规的冻干基质(含有2%明胶,5%甘露醇和除柠檬酸/ F127混合物以外的所有其他成分)显示快速但不完全的药物溶出,特别是其中在3分钟和30分钟后仅溶解70.38±2.54%和77.57±4.07%。在常规的冻干基质中加入1F127导致缓慢和完全的药物溶解,尤其在315分钟后分别为21.51±1.98%和98.42±4.11%。虽然F127的结合特性延缓了早期时间点的溶出,但其表面活性提高了药物溶出度并且能溶出完全。含有双重机制增溶剂的ISTM显示快速、完全的药物溶出,尤其3分钟和15分钟后溶出达到86.21±2.82%和98.76±5.86%。因此,制备含有F127 /柠檬酸混合物的ISTM,其中柠檬酸增强早期时间点溶出、F127将药物在pH 6.8中保持溶出完全。

研究了配方变量对ISTM的崩解和溶出行为的影响。为了快速获得最优ISTM,本研究采用了22.31全因子设计。研究的独立变量是明胶浓度(X1),甘露醇浓度(X2)和F-127浓度(X3)(表1)。因变量(反应)是2分钟后(Y1),3分钟后(Y2),体外崩解时间(Y3)和润湿时间(Y4)溶出药物的百分比。这些配方的反应总结在表2中。绘制响应面图和折线图(图3),可以看出测量相应的重要因素,并选择每个因子的最佳水平(Furlanetto等人,2006)。应用ANOVA检验来评估模型在5%显着性水平的显著性,其中如果p≤0.05,则认为模型是显著的。

3.3.1 药物溶出中配方变量的影响

制备的ISTM的体外溶出度数据列于表2中。由1%明胶,1%甘露醇和2F127组成的ISTM3,在中性pH6.8)中,2min3min后溶出即达最高值,分别为94.12±1.4899.01±0.712%明胶,1%甘露醇和5F127组成的ISTM 9分别在23分钟后溶出56.05±5.82%,63.67±0.91%,是最低值。图(3ab)分别是明胶和F127浓度对药物2分钟和3分钟溶出百分比的影响的响应面图。方差分析结果显示,明胶和F127的浓度对2分钟后和3分钟后D溶出%具有显著影响。增加明胶浓度显著降低了2分钟和3分钟后D的溶出%(分别为p<0.0001p = 0.0003)。在制备ISTM时,将明胶水溶液迅速冷却至40以下,形成有水被困在内部的粗糙凝胶网络。冻结的冷冻水在冷冻干燥后减少,只留下明胶网络。增加明胶浓度导致增加明胶纤维的数量,产生稳定和刚性网络,导致从冻干基质中溶出的药物的百分比降低(Djagny等人,2001)。 Shoukri等人在他们关于制备尼美舒利冻干口腔崩解片剂的研究中获得了类似的结果(Shoukri等人,2009)。

F1272分钟后和3分钟后D溶出%也有显著影响(p=0.0079p =0.0023)。 F127浓度对ISTM溶出度的影响取决于基质形成材料(明胶)的浓度。虽然增加F127的浓度,使含有较少量明胶的ISTM稍微增加了ISTM的溶出度,但是降低了含有较高量明胶的ISTMD的溶出速率。含有最高浓度明胶和F127ISTMD溶出速率的降低可归因于F127和明胶的协同粘度增加内在性质,其延缓了药物从基质中的溶出。当F127 /明胶溶液加热时,通过冷却发生热可逆胶凝。随着凝胶的形成,由于凝胶网状物形成,粘度大大增加(El-Kamel2002),从而降低通过凝胶屏障网状物溶出的药物的百分比。在最高的F127浓度和最低的明胶浓度下观察到来自ISTMD的最高溶出速率。值得注意的是,冷冻干燥基质中甘露醇浓度在2分钟和3分钟后对ISTMs的溶出作用无显著影响(p值分别为0.73690.1873)。

3.3.2 配方变量对体外崩解和润湿时间的影响

制备的ISTM的体外崩解和润湿时间显示在表2中。含有2%明胶的ISTM比含有1%明胶的ISTM具有更长的崩解时间。图(3cd)显示F127、明胶和甘露糖醇浓度对ISTM的崩解时间的影响的响应面图。统计分析显示,增加明胶和PF-127浓度均延长了冻干基质的崩解时间(p<0.0001)。这些结果与增加浓度后配方变量对溶出的药物%负相关。与明胶浓度较低相比,增加F127浓度导致ISTM在高明胶浓度存在下相对于低明胶浓度崩解时间有较大的延长。如图3d所示,F127浓度对ISTM崩解的影响取决于冻干基质中甘露醇的浓度。虽然增加F127的浓度对含有较少量甘露醇的ISTMISTM的崩解时间没有影响,但是它显著增加了含有较高量甘露醇的基质的崩解(p<0.0001)。含有最高浓度的甘露醇和F127ISTM的缓慢崩解可归因于F127在甘露醇存在下的协同结合能力,这可能是由于H键形成延缓了基质的崩解。

统计学结果表明,甘露醇是唯一对延长ISTM的润湿时间有显着影响的制剂因子(p =0.001)。该效果在图3E中图示。这可归因于由于其非吸湿性质而增加甘露醇浓度后基质孔隙率的降低。根据Shu等人的观点,甘露醇浓度增加时的润湿时间延遲可能是由于甘露醇的高水溶性使溶液粘度增加(Shu etal。,2002)。含有较高浓度甘露醇的ISTM的延遲润湿与从体外崩解研究获得的结果良好相关,这表明甘露醇在高浓度F127存在下延缓崩解。值得注意的是,润湿时间越短,冻干的ISTM的崩解越快。

虽然欧洲药典已经设定了口崩片崩解时间为3分钟(欧洲药典,2002),但文献指出口腔溶解基质的口腔崩解时间仅为1分钟甚至更少,优选30秒或30秒以下(Kuno等人,2005)。这是因为如果基质在患者口中保留时间太长,会产生令人不快和不适的感觉。由于ISTM被设计为从舌下和鼻内粘膜吸收,以避免肝脏首过代谢并能快速起效,它们应在吞咽前在舌下区域的几秒钟内快速崩解或在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中清洗鼻子几秒钟内进行鼻内给药。

ISTM的最佳配方应在体液的中性pH中能快速和完全的溶出(3分钟后> 95%),快速润湿和短崩解时间(<10 s)。为了达到这些标准,配方应含有最低浓度的明胶和甘露醇以及最高浓度的F127。因此,含有1w / v明胶,1w / v甘露醇和2w / vF127的冻干ISTM被认为是最佳配方。图4显示了在900mL磷酸盐缓冲液pH6.8中的纯DISTM 3(相当于30mg D)的溶出曲线。 1分钟后和3分钟内溶出度分别为1.09±0.08%和1.12±0.10%,而优化后的ISTM 31分钟后和3分钟后溶出率分别达85.26±7.02%、99.01±0.71%。因此,含有双重机制增溶剂的优化的ISTMpH 6.81分钟和3分钟后,D溶解度增加约77.5488.40倍。如图4所示,优化的ISTM的图谱在3分钟后显示基质在磷酸盐缓冲液pH 6.8中完全崩解和溶出。基于这些结果; 优化的ISTM用于进一步的物理化学性质考察,经离体粘膜渗透和体内研究。

3.4 差示扫描量热法(DSC)研究。

为了评估优化ISTMD的结晶状态,对药物粉末、优化的ISTM配方及其相应的PM进行DSC研究。如图5I)所示,药物的DSC热分析图显示在接近180时对应于其熔融转变点有尖锐吸热峰。 PMDSC图显示了纯药物的特征峰的存在,尽管强度较低(由于稀释),表明药物保持其结晶状态。在优化配方的温度记录图中,吸热峰几乎消失。这表明药物结晶度显着降低。在冷冻干燥过程中药物转化为无定形形式,符合与普通药物相比,优化的ISTMD的溶出更快。

3.5 粉末XRD衍射

为了进一步检查药物的物理形态,对优化的ISTM,纯药物以及相应的PM(图5II))进行粉末XRDD的衍射图显示出其结晶性质,如15.07°18.85°22.69°时具有最高强度三个突出的衍射峰。另一方面,ISTMD的衍射图显示了主要D衍射峰的缺失和还原,表明在优化的配方中主要存在无定形形式。通过比较优化的ISTM制剂的衍射图中的一些代表性峰高度与普通粉末药物的峰值高度来确定结晶度。用于计算相对结晶度(RDC)的关系为:

RDC = I sam/ Idrug

其中,Isam是正在研究的样品(ISTMPM)的峰高,Idrug是药物角度相同的峰高。用22.69°的纯药峰计算RDC。对于ISTM和相应的PM,计算的RDC值分别为0.0570.76,表明优化的基质中药物结晶度的显著降低。这些结果与DSC结果非常一致,并再次解释了来自优化的ISTMD的更快的溶出,其中药物结晶度的损失导致药物溶解度和溶出速率的显著增加(Ahmed等人,2013;Shoukri等人,2009)。

3.6 扫描电子显微镜(SEM)分析

优化的ISTM的表面,横截面和表面/横截面图的扫描电子显微照片如图6所示。显微照片显示了出现在制备的ISTM的表面和内部结构中的高度多孔性质。冻干过程生产的基质,由于其已经被冷冻并由水的升华形成空腔而具有高孔隙率(LiewPeh2015)。冻干基质的高度多孔性质解释了水的快速渗透,这导致口腔中的快速润湿,崩解和溶出。

3.7 离体经粘膜渗透研究

7显示了与普通D粉末相比,优化的ISTM配方通过鸡蛋膜渗透的D的累积量对时间的函数。药物悬浮液显示非常缓慢的经粘膜渗透,通量为318.76±55.95μg/ h.cm2。然而,优化的冻干ISTM显示在相同的时间间隔内快速渗透,通量为1485.21±50.15μg/h.cm2p <0.05)。优化的ISTMEF4.6,表明由于生物增强的优化配方因素,通过生物膜的药物渗透增加了四倍以上。由于其表面活性剂的性质,F127在冻干基质中的加入有望提高D溶解度,从而提高其生物利用度(El-Kamel2002)。 F127以前被用于制备粘液穿透颗粒(Chen etal2013)。在另一项研究中,Li等人证实F127修饰脂质体通过肠大鼠粘液的扩散效率已被证明比未修饰脂质体高57倍(Li等,2011)。

3.8 体内药代动力学研究

与单次口服给药上市片剂(Priligy®30mg片剂)相比,单次舌下和鼻内施用优化的ISTMD的兔子药代动力学参数列于表3中,平均血浆浓度时间曲线见图8。舌下和鼻内估计的平均Cmax(分别为224.97±11.732147.08±1018.67ng/ mL)更大,相对于口服上市产品的平均值(114.82±63.56ng/ mL),有统计学意义上的差异(p=0.00620.0056)。

使用非参数Kruskal-Wallis检验来比较从舌下和鼻内施用ISTM获得的Tmax的中值与口服给药上市片剂后获得的Tmax的中位数。统计学检验证实,鼻内ISTMTmax比口服市场片剂的Tmax更短,有统计学意义差异。然而,观察到舌下ISTMTmax与口服市场片剂之间没有显著差异。虽然在鼻内ISTM和口服上市片剂确定的AUC0-24之间发现统计学上的显著性差异(p = 0.0082),舌下ISTM与口服上市片剂之间无显著性差异(p = 0.4944)。

ISTMs舌下和鼻内给药后D的相对生物利用度分别为口服上市片剂的124.58%和611.15%。这些观察结果证实,D舌下给药(溶解在唾液中)与上市片剂的口服给药相比,不能有效提高其吸收速率和吸收程度。这可能是由于舌下给药时大量药物被吞咽,并在肝脏中被首过代谢进一步降解。另一方面,与口服上市片剂相比,鼻内ISTMCmaxAUC0-24值明显较高,Tmax值较小,这证实了药物从鼻内给药吸收增加,因为中性pH值体液的药物溶出度增加和避免了肝脏代谢。药物从ISTMs的快速吸收与经离体粘膜渗透的结果良好相关,表明D透粘膜ISTM比药物混悬液渗透性更高。

舌下和鼻内给药的平均半衰期(T1/ 2)与口服片剂差异无显着性(舌下p = 0.832,鼻内p = 0.752)。这与药物动力学理论是一致的,其吸收增加不应该影响药物消除(Shoukri等,2009)。

与口服片剂相比,鼻内给药优化ISTMD有显著更好的吸收,可归因于双重机制增溶剂对中性鼻分泌物中药物的增溶作用。此外,F127ISTM配方中的生物增强性能改善了药物通过鼻粘膜的渗透,因此绕过了肝脏首过效应(Chen etal2013)。鼻粘膜的高脉管系统和高度可渗透的结构在鼻内给药后也起到提高药物生物利用度的作用。鼻内给药传输途径已经获得了很大的关注,作为一种能够提高几种药物的生物利用度的新的递药途径(Abdelrahman等,2015;El-Setouhy等,2015a; Ibrahim等,2015)。

基于这些发现,可以得出结论,成功设计了一种有前景的ISTM用于D的鼻内递药。然而,由于研究中参与的动物数量少,结果只能被认为是初步的,应进一步研究人类志愿者,以证明开发出的速溶的鼻内制剂的功效。

结论

在本研究中,通过冻干技术制备含有双重机制增溶剂的DISTM。这一发现打开了未来使用ISTM来增强溶解度并提高弱碱性药物生物利用度的大门,特别是在中性体内分泌物中溶解度有限并遭受口服首过效应的弱碱性药物。药物在鼻分泌物中的溶出度增加,冻干基质的高度多孔性质和F127的生物增强性质以及鼻粘膜的高渗透性,这些都是生物利用度改善的主要原因。与传统的冻干基质相比,用于鼻内给药递送而开发的ISTM显示出在磷酸盐缓冲液pH6.8中药物溶出的显著增加、快速渗透以及改善的生物利用度预期将降低药物的治疗剂量,并因此降低由大剂量的药物引起的不良反应。应进行更多的人类志愿者的临床研究,以证明速溶的鼻内基质在早泄中的临床疗效。

参考文献

 略

 

配图

1 D粉末相比,不同亲水赋形剂的物理混合物(PM)(相当于30mg D)在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的体外溶出曲线。

2 在磷酸盐缓冲液pH6.8中,常规冻干基质的D,含有F127和含有F127 /柠檬酸混合物的ISTM的冻干基质的体外溶出曲线。

 

3 响应面图和线图显示不同公式变量对因变量的影响


4优化ISTMD(相当于30mgD)与D粉末在磷酸盐缓冲液pH6.8中的体外溶出曲线比较。箭头是指优化的ISTM不同时间间隔内的崩解和溶出的照片。

5 药物粉末(a),PMb)和优化的ISTMc)的DSC热分析图(I)和粉末X射线衍射图(II

 

6 优化的ISTM的表面,横截面和表面/横截面视图中扫描电子显微照片。

7 优化的ISTMD混悬液通过鸡蛋膜的离体渗透曲线。

8 与口服参考片(priligy®30mg片剂)相比,优化的ISTM舌下和鼻内给药后兔的平均血浆浓度对时间曲线

表1 用于优化ISTM的全因子设计

  

因素 (自变量)

因素(独立变量)

水平

-1

0

+1

X1 Gelatin  concentration (%) 明胶浓度

 

1

-

2

X2 Mannitol  concentration (%)甘露醇浓度

1

-

5

X3 F127  concentration (%) F127浓度

0

1

2

Dependent variables 依赖性变量

Constraints限制

Y1 % D dissolved after 2 minutes

2min后D的溶解量

Y2 % D dissolved after 3 minutes

   3min后D的溶解量

Y3  In vitro disintegration time (sec.)

体外崩解时间

Y4 Wetting time  (sec.)

润湿时间

Maximize

最大

总局关于发布两批仿制药参比制剂目录(第七批、第八批)

来源:CFDA 2017年07月21日,CFDA官网发布第七、第八批仿制药参比制剂目录,共涉及382个品规。 仿制药参比制剂目录(第七批) 仿制药参比制剂目录(第八批) 序号 药品通用名称 英文名称/商品名 规格 剂型 持证商 备注1 备注2 8-1 阿折地平片 Azelnidipine  T

Maximize

最大

Minimize

最小

Minimize

最小


2  22.31全因子设计的实验运行,配方变量和测量反应

自变量

响应

运行

X1明胶浓度(%

X2:甘露醇浓度(%

X3泊洛沙姆F-127浓度(%

Y12min后药物释放%

Y23min后药物释放%

Y3:崩解时间(s

Y4润湿时间(s

F1

1

1

0

86.76 ± 0.42

95.86 ± 3.63

8.5 ± 0.70

8.5 ± 0.71

F2

1

1

1

78.52 ± 0.81

91.23 ± 1.21

8.5 ± 0.70

12.5 ± 0.71

F3

1

1

2

94.12 ± 1.48

99.01 ± 0.71

9.0 ± 1.41

3.5 ± 0.71

F4

1

5

0

85.92 ± 0.58

93.09 ± 1.72

4.5 ± 0.70

16.5 ± 0.71

F5

1

5

1

90.37 ± 5.33

95.25 ± 1.57

6.5 ± 2.12

53.5 ± 2.12

F6

1

5

2

85.61 ± 5.15

96.33 ± 1.88

12.5 ± 2.12

42.5 ± 3.53

F7

2

1

0

83.55 ± 4.45

92.5 ± 3.53

26.0 ± 4.24

18.5 ± 0.71

F8

2

1

1

73.54 ± 14.19

91.73 ± 0.52

35.0 ± 4.24

24.5 ± 0.71

F9

2

1

2

56.05 ± 5.82

63.67 ± 0.91

25.5 ± 0.70

22.5 ± 0.71

F10

2

5

0

86.92 ± 4.42

94.39 ± 0.96

21.0 ± 1.41

57 ± 1.41

F11

2

5

1

64.06 ± 2.92

86.12 ± 2.82

33.5 ± 3.53

93.5 ± 7.77

F12

2

5

2

65.50 ± 0.71

81.02 ± 4.24

47.5 ± 3.53

12.5 ± 2.12

每种制剂含有1w / v柠檬酸,1w / v甘氨酸,1w / v蜜桃香精和3w / v D

数据是平均值±SD

表3 舌下和鼻内施用优化ISTM与口服参比片剂,兔的平均药代动力学参数比较

 

舌下给药ISTM

鼻内给药ISTM

口服参比片

Cmax (mg/mL)

 

Tmax (h.)

224.97 ± 11.73a

 

0.3 ± 0.11

2147.08 ± 1018.67a

 

0.25 ± 0b

114.82 ± 63.56

 

1.125 ± 0.63

AUC0 – 24(mg.h/mL)

389.35 ± 105.03

1910.08 ±844.96c

312.53 ± 230.8

Thalf (h.)

7.36 ± 3.76

5.80 ± 3.09

6.70 ± 5.18

 

数据是平均值(n=4± SD

a 与口服参比片比, P=0.0056

b通过非参数检验Kruskal-Wallis检验确定显著性

c 与口服参比片比P=0.0082

编后语:

为满足不同需求的同行。可以选择付费获得以下原文与翻译稿。点击可跳转:

 


每周都有实名的研发同行加入,第二群目前已超过1700人,本群欢迎遵守群规的同行加入。加群同行请修改群名片单位+姓名,非诚勿扰。


 

欢迎各位同行向本投稿。

订阅号可以置顶了!把本号置顶,想看就看,不用再向下拉了!


投稿请联系群主(9111628@qq)或编辑(1642214@qq)。

请欲加入本群同行仔细阅读本群首页介绍了解本群加群要求和群规则。

查看以前的文章请关注本之后查看历史消息。


——研如玉——



药研人的网上家园

1群号:185255786已经满员停止加人

2群号:555352622开始接受申请加入目前已经超过1700人

申请加群:单位+姓名+电话申请,否则一律拒绝


,

Himalaya Liv.52 DS 护肝片 喜马拉雅护肝片增强版

Himalaya Liv.52 DS 护肝片 喜马拉雅护肝片增强版代购,购买。商品名称:Himalaya Liv.52 DS 护肝片 喜马拉雅护肝片增强版
1955年,喜马拉雅Himalaya公司推出了Liv.52,确保最佳肝功能的肝制剂。该产品很快成为我们的旗舰品牌和最畅销的草药。随后不久,其他品牌包括Cystone,Bonnisan和Rumalaya forte,这些产品后来成为家喻户晓的品牌。「 喜马拉雅纯植物护肝片」“美国权威《better nutrition》评选的2011年最佳膳食补充剂评比中被评为最佳护肝产品”也可以解酒,喝酒前2颗。每年,喜马拉雅山有2亿种产品进入全球消费者的家中。我们提供300多种保健和个人护理
产品,包括Liv.52,Cystone和Bonnisan等品牌,我们触动了全球数百万客户的生活,为他们提供了有助于他们过上更健康,更充实生活的产品。

肝脏保护作用:护肝增强版中的天然成分表现出对化学诱导的肝毒性的强效保肝作用。它通过保护肝实质和促进肝细胞再生来恢复肝脏的功能效率。护肝增强版的抗过氧化活性可防止细胞膜功能完整性的丧失,维持细胞色素P-450(壹大类不同的、催化有机物的氧化酶),加快恢复期,确保早期恢复肝功能在感染性肝炎中的作用它有助于快速消除乙醛(通常被认为会引起宿醉的乙醇氧化产生)并确保免受酒精引起的肝损伤。护肝增强版还减少了慢性酒精中毒的亲脂性(有助于催化脂肪分解的化合物)效应并防止脂肪浸润肝脏。在肝硬化前期,护肝增强版阻止了肝硬化的进展,并防止了进壹步的肝损伤。

中国医药行业深度研究报告

医药行业运作流程     一、医药行业现状 根据全球最大的医药市场咨询公司IMS Health的统计报告,2014年全球医药市场销售额将达到1.1万亿美元,未来几年将保持5%-8%的复合增长率,这反映了全球医药市场强劲的整体增长趋势。尽管各国政府均在控制医药费用的增长

weinxin
我的微信
这是我的微信扫一扫